摘要
目前，人工心脏瓣膜置换仍然是治疗心脏瓣膜疾病最有效的方法之一。然而，临床上使用的机械瓣膜材料表面易于形成血栓，患者术后需终生服用抗凝血药物，而生物瓣膜也极易发生衰败和钙化等问题从而导致其使用寿命较短。随着高分子材料学的不断发展，越来越多的高分子基材料被研宄人员应用于人工心脏瓣膜的制备，有希望替代目前的临床产品。过去十几年来，多种高分子材料己经应用于心脏瓣膜瓣叶的制备，如聚硅氧烷类、聚氨酯、聚四氟乙烯等，但是至今为止高分子瓣膜仍未得到临床普及，高分子材料瓣叶植入后还面临着长期疲劳撕裂、血栓增生和钙化等问题。考虑到天然心脏瓣膜的层状结构和异质成分，单一组分高分子材料难以同时满足力学、疲劳和生物相容性要求，急需制备新型复合材料以及相应的表面修饰技术。
关键词：髙分子心脏瓣膜；高分子复合材料；各向异性
1.引言
心脏瓣膜是心脏的基础结构，严重的瓣膜病变会导致死亡。目前，对于心脏瓣膜疾病的治疗主要采用人工心脏瓣膜替换，即使用瓣膜假体来替换掉病变瓣膜。临床上使用的人工瓣膜主要有机械瓣膜和生物瓣膜两种；机械瓣膜具有较高的耐久性，但在湍流和剪切应力方面具有相对非生理性的血液动力学特性，因此易于形成血栓而需要终生抗凝。生物人工瓣膜由经化学处理的动物瓣膜或心包制成，具有更好的血液动力学特性，患者不需服用抗凝药物，但由于钙化和变性过程，它们的耐用性有限。理想的人工心脏瓣膜应无需患者进行抗凝治疗，具有优异的流体动力学性能和长期耐用性，并且能够适应不同类型的患者。显然，无论是机械瓣膜还是生物质瓣膜都难以满足要求。因此，人们对于新型瓣叶材料的探索从未停止。
自20世纪50年代以来，高分子材料就被认为是人工瓣叶材料的候选者之一。然而，由于早期高分子材料性能不佳，未达到临床使用标准？，时至今日，高分子瓣膜依然停留在研宄当中。随着材料科学的不断发展，制备工艺的优化升级，高分子材料的性能得到很大程度的改善，由新型高分子材料制备的人工瓣膜也表现出走向临床的潜力。此外，高分子复合材料能在微观程度上模拟天然瓣叶，从而达到更优异的性能。综上，本论文聚焦新型高分子复合材料瓣叶的制备和表征，并通过表面改性工艺来提高高分子复合材料材料的血液相容性。此外，借助有限元仿真方法完成了瓣膜支架的设计，并探究了材料各向异性对瓣膜流体动力学行为的影响。
2.主动脉辦膜结构、疾病与治疗手段
心脏瓣膜是指心室与动脉间或心房与心室之间的膜状结构。人体的心脏内共有四组瓣膜：主动脉瓣（位于左心室和主动脉之间）、肺动脉瓣（位于右心室和肺动脉之间）、二尖瓣（位于左心房和左心室之间）和三尖瓣（位于右心房和右心室之间）。心脏瓣膜相当于阀门，在心脏收缩期主动脉瓣和肺动脉瓣打开，二尖瓣和三尖瓣关闭阻止血液回流。相反，舒张期时主动脉瓣和肺动脉瓣关闭，二尖瓣和三尖瓣打开。在四种瓣膜中，主动脉瓣位于二尖瓣和三尖瓣之间的心脏中心，因此主动脉瓣被认为是心脏的“中心”，通常被认为是最重要的心脏瓣膜［4］。主动脉瓣在正常的生理情况下是由三个瓣叶组成，在每个瓣叶后面，主动脉壁向外膨出，形成三个主动脉窦。三个主动脉窦中的两个发出冠状动脉，因此分别命名为左冠窦、右冠窦和无冠窦，相对应的三个瓣膜分别叫左冠瓣（Ｌ）、右冠瓣（Ｒ）和无冠瓣（Ｐ），三个瓣叶之间的部分被称为叶间三角形［5］。主动脉窦，主动脉瓣，和叶间三角形共同组成了主动脉根，其解剖结构决定了主动脉瓣膜的正常生理功能。在正常的生理结构中，主动脉瓣膜以半月形的方式插入主动脉根的血管壁中，形成“冠状环”（图1.2黄色曲线）。主动脉根的根部则由瓣膜瓣叶的最低点确定，形成一个虚拟的瓣环，称为瓣膜的基面。虽然该平面能代表从左心室流出道进入主动脉根的入口，但是生理上区分心室和动脉是根据解剖学心室动脉交界来确定。
此外，冠状环顶端与主动脉窦上边界构成－个真实的环，被称为窦管交界，其决定了主动脉根到升主动脉的过渡171。各种生物组织，包括血管、骨骼肌、软骨和角膜等，由于其异质性成分，表现出各向异性行为［9］。例如，骨骼肌含有大量由胶原纤维束组成的肌肉纤维，这些纤维在一个方向上高度排列，这使得它们能够承受重量和定向减？ｍｉ。具有层次结构的骨骼肌也提供适Ａ的运动能力，以确保人体完成特定姿势、关节运动不其他内在生理功能。同样，主动脉瓣膜也表现出高度的芥向异性。纤维层位于瓣Ｎ卜的动脉侧，主要由沿瓣叶周向密集排列的Ｉ型胶原纤维和少量沿径向排列的胶原纤维组成，在心脏收缩期起到了主要承载的作用。心室层位于瓣叶的心室侧，由弹性蛋白纤维和少量胶原蛋白组成，大部分沿瓣叶径向排列，其中一些沿周方向排列。心室层能够限制瓣叶打开期间的径向应变，在瓣叶关闭时帮助瓣叶回弹＃｜4］。海绵层主要由蛋白多糖和少量胶原蛋白组成，呈泡沫状结构，并结合大量的水。海绵层具有阻尼作用，充当缓冲层，允许外层之间的剪切和变形。此外，海绵层在瓣膜在压缩过程中可以吸收能量，在正向流动期间起到减少瓣叶颤动的作用1151。心脏瓣膜的层状结构导致其在圆周方向上强度更高，在径向方向上更易变形。这些特性在实现较大的有效开口面积、低压力梯度以及在心动周期中稳定的血流方面起着重要作用。
3.高分子人工心脏瓣膜
尽管心脏瓣膜置换术被认为是治疗心脏瓣膜疾病的“黄金标准”，ｍ机械瓣膜和生物瓣膜都不是理想的解决方案。如前所述，刚性的机械瓣力学能与人休.瓣膜有很大的不同，这将导致血流动力学改变。生物瓣膜具有良好的力学性能，但易发生缓慢钙化、酶解、疲劳，使用寿命有限。在这种情况下，高分子材料逐渐进入研究人员的视野，利用高分子材料来制备人工心脏瓣膜瓣叶，从而实现更优异的性能。从理论上讲，高分子材料种类多，性能范围广，能通过提供更好的血液动力学功能和耐用性来克服与机械瓣膜和生物瓣膜相关的临床问题155］。然而，.要实现上述目标，所选的聚合物不仅应具有良好的生物稳定性、血液相容性、抗.血栓形成性、抗降解和抗钙化特性，而且还应具有良好的内皮细胞亲和力，这些.关键属性限制了材料的选择范围。高分子瓣膜研宄历史可追溯到20世纪50年代的开创性工作，并于20世纪70年代在二尖.瓣和主动脉的首次植入高分子瓣膜［59］。然而，早期的高分子材料生物耐久性差，.导致了灾难性的临床结果＠，61］。近20年，随着高分子材料科学的巨大进步和纳.米技术的成熟，几种有良好生物稳定性和耐久性的高分子材料成为研究热点，如.聚四氟乙烯类，聚氨酯类，聚硅氧烷类以及其他复合材料等。尽管如此，目前高.分子瓣膜仍然没有未获得临床认可，高分子瓣膜的临床用途仍然局限于人造心脏.和心室辅助装置。
3.1聚四氟乙烯类高分子瓣膜
聚四氟乙稀（Polytetrafluoroethtlene，PTFE）是一种白色的蜡状工业塑料，也被称为特氟纶，是高度结晶的含氟聚合物。PTFE具有低摩擦系数（0.05－0.08），抗紫外线，抗酸碱以及抵抗各种有机溶剂的特点。由于其具有固体材料中最小的表面张力，因此不黏附任何物质［62］。这种惰性同时赋予了PTFE良好的生物相容性，并在医疗领域广泛应用，如人工血管、心脏补片和心包片等，无一例临床排异的报道。此外，PTFE材料具有负电荷表面，类似于正常的内皮细胞，能够最大程度的减少血栓形成［631。PTFE也是最早被研宂的高分子瓣膜材料之一，但其早期的动物实验和临床表现并不理想。Nistal等人在绵羊的三尖瓣位置植入12个由PTFE缝制的假体342周，接近一半的瓣叶变得僵硬并有肉眼可见钙化，其中一只产生严重和弥漫性矿化，一个瓣膜瓣叶自由边外翻难以恢复正常形状。结果表明，聚四氟乙烯瓣膜植入后具有中等程度的钙化率。Braunwal和Morrow利用PTFE膜片完全替代了23名患者的主动脉瓣。然而术后7个月后有13例患者出现严重的主动脉瓣关闭不全，导致死亡或需要二次手术。在手术或尸检过程中取出的PTFE瓣膜显示出僵硬和钙化，并且在缝线处材料出现明显撕裂而引起返流。
3.2聚对苯二甲酸乙二酯类高分子瓣膜
聚对苯二甲酸乙二酯假体自1957年问世以来，作为一种耐用且有价值的植入器械被广泛应用。PET也被称为涤纶（Dacron），其最初为杜邦的商标，现在已经成为外科手术和研宄报道中常用的名称。涤纶材料在人工血管中的应用最为常见，其长期的可靠性已得到很多研究证实。涤纶假体的制造工艺往往为机械编织，更能抵抗周期性的脉动拉伸，并与宿主组织很好的结合，可与天然组织相媲美涤纶材料同样也具备作为高分子瓣叶的潜在可能性，尤其是在TAVR方面。研宄表明，现有的生物瓣叶在压握至微导管的过程中会对瓣叶纤维造成损伤，这些损伤的位置在植入体内后会影响瓣叶的疲劳寿命，以及成为潜在的钙化位点。而涤纶材料具有优异的抗折叠性能，易于卷曲和插入更细小的微导管，制造出的器械也更容易通过患病曲折或钙化的血管［77〗。此外，制备绦纶材料有很多种编织方式（图1.6ａ，ｂ），相邻纤维是不连续的，断裂传播是孤立于单根纤维丝的，不会瞬间传播到相邻的纤维，减少了大面积破裂的风险。体外研宄表明，利用体外模拟系统在心率70次／ｍｉｎ，平均主动脉压100ｍｍＨｇ和心输出量70ｍＬ条件下评估PET高分子瓣膜，PET高分子瓣膜静态泄漏和跨瓣压差值接近商用瓣膜［78］。YOUSEFI等利用重量73.7ｇ／ｍ2和70.7％孔隙率的ＰＥＴ编织材料缝制出直径23ｍｍ的人工瓣膜（图1.6ｃ），并与生物瓣膜比较了体外流体动力学的差异。结果表明，PET瓣叶的动态柔韧性与生物瓣叶非常相似，PET瓣膜关闭量（3.49％）与生物瓣膜（2.69％）相当。然而，PET瓣膜的总返流量（关闭量与泄漏量之和）更大（PET：16.5％，生物瓣膜：6.2％）。作者认为，植入后组织快速向内生长可能会减轻这种影响。Vaesken等人评估了不同编织织物结构（单丝、复丝）的ＰＥＴ瓣膜体外疲劳情况，在加速循环载荷下，纺织材料在体外可抵抗多达2亿次循环［8Ｇ］。同时，编织材料在弯曲和拉伸疲劳的综合作用下，纤维会重新排布，并变得松弛，材料刚度急剧下降，直到一百万个循环左右材料达到稳定状态［81］。Heim等人首先在2017年开始PET瓣膜材料的体内研宄。研宄人员们将不同编织方式（单丝、复丝）的PET瓣膜原型植入到绵羊的二尖瓣，6个月后对材料进行组织学评估。结果表明，单丝材料纤维曲率半径大，孔径大，容易促进成纤维细胞增殖（图1.6ｄ）。但由于单丝潜在成核区数量有限，生成钙化较少。因此，研宄人员认为需要开发新的混合纺织工艺，使得制备出的材料既具有良好的抗纤维化特性，又具有抗钙化性。
3.3聚氨酯类高分子瓣膜
甲酸酯基团的一类高分子聚合物的统称［83］。聚氨酯的原料种类繁多，通过改变原料种类及组成，可以大幅度改变产品形态及其性能。PU材料性能范围宽广，产品形态多样，广泛应用于土木建筑、交通运输、石油化工、汽车制造、织物、航空、农业和医疗等诸多领域［84】。聚氨酯材料一直被用于高分子瓣膜研宄，但是今为止并没有获得临床批准。目前，聚氨酯瓣膜大多使用在心室辅助装置中服役数周或数月，而不是植入瓣膜要求的数年寿命。此外，心室辅助装置中的血流状态也与生理状态有很大区别，因此，目前商业聚氨酯瓣膜很难作为直接植入高分子瓣膜来使用。聚氨酯人工心脏瓣膜最早使用可以追溯到1960年3月，Braunwald等在44岁的女性体内植入了聚氨酯二尖瓣膜［58］。同年8月，DwightmcGoon也开始了一项临床研究，在患者中共计植入了98个聚氨酯人工心脏瓣膜。然而，由于当时商业生产的Starr-Edwards瓣膜的优越性和实用性，很多早期的聚氨酯瓣膜研宄逐渐停滞［85］。聚氨酯瓣膜首先面临的是瓣叶疲劳问题，强度高的聚氨酯材料弹性模量在径向方向上比天然更高，不利于瓣膜在开合过程中的变形，但更柔顺的聚氨酯瓣叶强度不足，植入后存在瓣叶撕裂的问题。此外，大多数的早期研究使用商用聚氨酯材料，生物相容性和生物稳定性不足，植入后易氧化和水解，最终导致瓣叶出现裂缝。在过去的30年中，医用级聚氨酯类材料领域取得了很大进步，聚氨酯瓣膜的相关研宄又逐渐开展起来。Ｒｅｕｌ利用聚氨酯家族中的聚碳酸酯聚氨酯（PolycarbonatePolyurethane,PCU）制备的高分子瓣膜，体外寿命达到了4￣6.5亿个循环。但是，该材料的体内效果还不够理想，在植入到牛的ＰＣＵ二尖瓣表面有血栓沉积以及宏观钙化。Wheatley等人研宄了聚氨酯家族聚醚聚氨酯（PolyetherPolyurethane,PEU）和聚酿聚氨酯脲（PolyetherPolyurethaneUrea,PEUU）材料在人工瓣膜中的应用，该材料制备的瓣膜在12Ｈｚ的体外加速疲劳中超过了3亿次的循环［86』。体外流体动力学测试表明，高分子瓣膜的平均跨瓣压差与生物瓣膜相似，返流比小于生物瓣膜［87］。随着研宄的深入，研宄人员尝试优化聚氨酯瓣叶的形状设计来提高疲劳和流体动力学性能。Yoganathan等人研宄了不同设计方式（无应力下瓣叶自由边全闭合、半开放和全开放）的聚氨酯瓣膜的流体动力学，观察到不同瓣膜之间在返流流速，前向流峰值流速和剪切应力存在明显区别，全开放式和全闭合的设计可能有助于血栓的形成［88，89ｌFisher等人优化了瓣叶的曲率半径和瓣叶自由边的设计，并制备了厚度为150-200之间的聚氨酯瓣膜。结构优化后，瓣膜体外疲劳寿命从1亿次循环提升至1.6亿次，且具有比球形瓣叶设计更好的打开和关闭状态［90］。
3.4高分子复合材料瓣膜
天然瓣膜组织具有高度的各向异性和多层结构，这种组织结构通常在早期发育阶段通过细胞与其微环境之间的复杂相互作用形成。虽然关于瓣膜复杂组织的形成过程以及如何维持组织稳态的详细机制尚未完全了解，但是最理想的人工瓣膜材料应该是可以复制这些结构特性的高分子复合材料。制造这种复合材料的许多早期尝试都集中在使用传统的宏观纤维材料来制备复合材料，希望通过这种增强方式可以重新分配瓣叶中的应力来延长瓣膜的寿命，同时还可以阻碍材料裂纹的扩展。复合材料还可以支持瓣膜间质细胞和间充质干细胞在材料三维结构内的生长，并促进心脏瓣膜细胞外基质的沉积。但是，大多数新型复合材料的相关研究仅制作了瓣膜材料的原型，而没有进行流体力学方面的测试来评估这些新材料用于制备完整的人工瓣膜装置的可行性。此外，材料各向异性对高分子瓣膜在整个行动周期内运动过程中的力学和血流状态的影响仍知之甚少。
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